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京都大学 大学院理学研究科 化学専攻 有機合成化学研究室
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研究内容/キラル有機分子触媒

有機酸触媒
  有機酸触媒を利用した触媒的不斉合成においては、その水素結合供与体の酸性度が反応実現の鍵であるため、光学活性アルコール、チオ尿素、リン酸などのようにそれぞれ反応系に応じて使い分ける必然性が生じる。しかしながら興味深いことに、もっとも一般的な弱酸であるカルボン酸を有機酸触媒として用いた報告はほとんどなされていない。このことは有機酸塩基触媒の中で最も重要かつ高い実用性を有するプロリンが、その酸触媒部位としてカルボン酸を利用している事実と極めて対照的である。当研究室では有機酸触媒研究におけるこの空白を、(1)カルボン酸周りに有効な不斉場を構築することの難しさ、(2)カルボン酸の酸触媒としての活性の低さ、の二点が主要な原因であると捉え、これら問題点を克服する新たな触媒分子デザインを行った。その結果、水素結合を介した分子内相互作用が可能な距離に二つのカルボン酸を配置する軸不斉ジカルボン酸触媒(R)-1が、他の有機酸触媒とは明らかに異なる独自の触媒活性を有することを見出した。


ジアゾ化合物のマンニッヒ型付加反応
軸不斉ジカルボン酸触媒によって活性化されたN-Bocイミンに対して、ジアゾ酢酸エステルおよびジアゾリン酸エステルが高立体選択的に付加することを見出した。得られた化合物は薬理活性中間体として有用なβ-アミノ酸やアミノリン酸エステルへと容易に変換される。


トランス選択的アジリジン化反応
上記マンニッヒ型反応において、ジアゾ酢酸エステルからジアゾアセトアミドへと基質を変更することにより、アジリジン化反応が選択的に進行することを明らかにし光学活性ルイス酸触媒を用いた類似のアジリジン化反応がシス選択的であるのに対し、本反応系ではトランス体を優先して生じる。

イミノ-アザエナミン反応
N,N-ジアルキルヒドラジンとアルデヒドの脱水縮合によって得られるアザエナミンと総称される化合物のN-Bocイミンへの触媒的不斉付加反応を開発した。既存の触媒系では到達できない優れた立体選択性・基質一般性が特徴である。


二官能性有機分子触媒

  近年精力的に研究されている有機分子触媒は、プロリンをはじめとするアミノ酸やシンコナアルカロイドに代表されるように天然物由来のものが多く、原料の入手や触媒調製の簡便さといった利点を持ち、現在までにも様々な不斉反応においてその有効性が示されている。しかし一方で、触媒の構造が原料となる天然物の構造に強く依存していることから、目的の反応に応じた自由な触媒設計には限界がある。そこで本研究室では、入手及び修飾の容易な人工の不斉素子であるビナフチル基を触媒の基本骨格とすることで、天然由来の有機分子触媒では困難であった広範な官能基の導入による軸不斉有機分子触媒の精密設計を行い、従来の触媒では実現不可能な反応性や選択性の獲得を目指している。


直截的不斉アルドール反応

軸不斉を有したビナフチル骨格に二級アミン部位とカルボキシル基を導入することで、人工アミノ酸 (S)-1を合成し、直截的不斉アルドール反応に触媒として用いたところ、天然のアミノ酸であるプロリンでは実現困難な高いエナンチオ選択性が認められた。


anti
-選択的不斉Mannich反応

人工アミノ酸(S)-1におけるカルボキシル基よりも遠隔位の酸性プロトンとなるよう、スルホンアミド基を導入した二級アミン触媒、(S)-2を用いると、直截的不斉Mannich反応が、プロリンとは逆のanti-選択的かつ高エナンチオ選択的に進行する。


直截的不斉Mannich反応

反応性の高いアセトアルデヒドの直截的不斉Mannich反応では、アルドール反応などの副反応が収率の低下の原因となるが、プロリンと比較して穏やかな求核性を有する二級アミン触媒 (S)-2を用いることで、触媒量の低減と収率の向上に成功した。


直截的不斉ヒドロキシアミノ化反応

プロリンを触媒としたアルデヒドのニトロソ化合物への付加反応では、ニトロソ化合物のN=O部位の酸素側で結合形成したアミノヒドロキシル化合物が得られることが知られている。一方、ビナフチル骨格にかさ高い三級アルコール部位を導入した二級アミン触媒、(S)-3を用いると、ニトロソ化合物への付加の位置選択性が逆転し、直截的不斉ヒドロキシアミノ化反応が高エナンチオ選択的に進行する。




ビナフチルジアミン触媒

 軸不斉化合物であるビナフチルジアミンBINAMは金属配位子の部分構造として不斉合成に利用されるものの、そのビナフチル骨格の修飾は困難であった。人工の不斉素子であるにも関わらず誘導体の合成が困難であるという問題点のため、同様の構造を有した誘導体の合成が容易なBINOLと比較してその利用範囲は限られている。本研究室ではBINAMの修飾法を開発することで様々なビナフチルジアミン誘導体の合成を実現し、不斉素子としての可能性を拡げると同時に、それらを有機分子触媒として利用することで、従来の触媒とは異なる反応性や選択性の獲得を目指している。


エキソ選択的不斉Diels-Alder反応

ビナフチル骨格を有する軸不斉二級ジアミン(R)-1を合成し、不斉Diels-Alder反応に触媒として用いたところ、従来のルイス酸触媒では実現困難なエキソ選択性の発現が観測された。


α-置換アクロレインの不斉Diels-Alder反応

立体反発のためアミノ酸由来の二級アミン触媒を用いることの出来ないa-置換アクロレインの不斉Diels-Alder反応に、軸不斉一級ジアミン触媒(R)-2を用いると、高ジアステレオ及び高エナンチオ選択的に反応が進行し、不斉四級炭素が構築された。